刘景根(兼职)

发布者:基础医学发布时间:2016-03-14浏览次数:236

姓 名: 刘景根性 别: 男
职 称: 研究员学 历: 博士
电 话: 021-50807588传 真:
电子邮件: jgliu@mail.shcnc.ac.cn个人主页:
通讯地址: 上海市浦东新区张江高科技园区祖冲之路555号 201203
简历:

刘景根教授长期从事阿片类药物成瘾的细胞和分子机理研究及低成瘾性阿片类镇痛药和戒毒药物研究。已在J Neurosci, J Cell Sci, J Biol Chem, Mol. Pharmacol, J Neurochem, Biochem J, J Pharmacol Exp Ther 和Cell Research等国际学术期刊上发表了40多篇相关研究论文(第一作者或通讯作者)。发表的论文已被他人引用500多次。已获得国际发明专利1项, 国家发明专利4项。研究成果受到国际学术界的瞩目。国际麻醉药品研究学会前主席,阿片研究领域著名专家Dr. Chavkin在国际著名学术刊物分子药理杂志上发表专文对我们的研究成果进行了评述。我们的研究成果还被Nature China选为研究亮点。中国科学报(要闻版面)和北京科技报(科学/新锐版面)也报道过我们的研究成果。此外,刘教授还被邀请为科学通报自然科学基金项目进展栏写评述。

教育经历
1979年9月-1983年7月,江西中医学院,理学学士学位
1990年9月-1993年7月,中国药科大学,理学硕士学位
1993年9月-1996年9月,中国药科大学,理学博士学位

工作经历
1983年8月-1990年8月,江西抚州第一制药工作,工程师
1996年10月-1998年10月,军事医学科学院,博士后
1998年11月-2003年6月,美国阿肯色医科大学药理毒理系,研究员
2003年7月至今,中国科学院上海药物研究所, 研究员、课题组长


研究方向:
主要从事阿片类药物成瘾的细胞和分子机理研究及低成瘾性阿片类镇痛药和戒毒药研究。


专家类别:
研究员;百人计划;杰青


职务:
中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长


科研成果:

一、揭示了阿片类物质戒断负性情绪记忆形成和消退的机制
1、杏仁核和背侧海马神经元突触结构重塑参与阿片类物质戒断负性情绪记忆形成。
神经元突触结构的主要成分是肌动蛋白,它包括两种形态:球形肌动蛋白单体(G-actin)和聚合态的肌动蛋白纤维(F-actin)。在突触上,actin的形态是动态互相转变的,可以快速聚合成丝状也能快速解聚成单体,该过程通常被称为突触骨架重排(重塑)。细胞骨架actin重排能引起突触形态改变,由突触形态的高度可塑导致突触功能的可塑。我们的研究工作发现条件性吗啡戒断引起杏仁核和背侧海马神经元突触结构发生重塑,表现为聚合态突触骨架蛋白F-actin显著增加。杏仁核或海马注射突触骨架重塑抑制剂可以阻断吗啡戒断引起的负性情绪记忆的形成。研究工作进一步发现杏仁核通过β-肾上腺素能神经元调控背侧海马神经元突触骨架重塑。在杏仁核注射肾上腺素阻断剂可以抑制海马突触骨架重塑,反之注射激动剂可以诱发海马突触骨架重塑。研究结果揭示了突触结构重塑在吗啡戒断引起的负性情绪记忆中的重要作用,初步阐明负性情绪记忆形成调节的神经环路基础。该部份结果发表在神经科学杂志上 (J Neurosci 29:12244-12254,2009)。
2、杏仁核突触结构重塑通过促进Arc向突触转运导致突触膜上AMPA受体内吞,从而引起吗啡戒断负性情绪记忆形成。
记忆的维持和巩固需要新的蛋白质的合成。活性调节的细胞骨架相关蛋白(Arc)是一类是记忆促进蛋白,它在LTP维持和记忆的巩固与存储方面起到非常重要的作用。我们的研究工作发现:虽然条件性和非条件性的吗啡戒断均能诱导杏仁核神经细胞Arc蛋白水平的表达增加,但只有条件性吗啡戒断能促进Arc向突触部位转运。杏仁核突触骨架重塑是Arc向突触转运所必需的。阻断突触骨架重塑能抑制Arc向突触部位的转运。增加杏仁核突触部位Arc表达蛋白对吗啡戒断引起的负性情绪记忆形成有重要作用,慢病毒RNA干扰杏仁核部位Arc表达能阻断吗啡戒断负性情绪记忆的形成。我们的研究进一步发现突触上Arc水平增加是通过促进突触膜上AMPA受体内吞引起吗啡戒断负性情绪记忆的形成。用突触骨架重排抑剂抑制Arc蛋白向突触转运,或用慢病毒方法抑制杏仁核Arc蛋白表达,能够阻止AMPA受体内吞。用小分子肽阻止突触膜上AMPA受体内吞可以抑制杏仁核LTD的产生和吗啡戒断负性情绪记忆的形成。本研究揭示了突触骨架重塑、 Arc蛋白表达和AMPA受体膜循环三个与记忆相关分子事件在吗啡戒断负性情绪记忆形成中的相互作用和功能联系。该研究结果发表在神经科学杂志上(J Neurosci 32:12005-12017,2012)。
3、条件性吗啡戒断通过增加杏仁核中microRNA101a抑制Twinfilin1表达从而引起杏仁核突触结构重塑。
虽然我们的研究工作揭示了突触结构重塑在吗啡戒断引起的负性情绪记忆中的重要作用及其分子机制,但是条件性吗啡戒断引起杏仁核中突触骨架重塑的机制仍需进一步阐明。我们运用蛋白质组学方法发现了条件性吗啡戒断引起杏仁核中Twinfilin1蛋白的表达量显著下降。Twinfilin1蛋白是突触骨架调控蛋白,它能抑制actin单体向活性ATP-G-actin转换,形成更稳定的ADP-G-actin单体复合物,进而抑制F-actin形成即骨架聚合。另外,Twinfilin1蛋白还能与F-actin的顶部帽子结构蛋白结合,通过调控actin的动态转换过程,抑制actin聚合。但是目前对Twinfilin1的生理功能,尤其在学习记忆中的作用完全不清楚。
研究工作发现在体外培养的皮质神经元中增加或减少Twinfilin1的表达能反向影响突触结构的重塑过程。过表达的Twinfilin1抑制突触骨架重塑,显著降低突触F-actin的含量。慢病毒干扰神经元中Twinfilin1表达促进突触骨架重塑,显著增加突触F-actin的含量。体內研究发现,大鼠双侧杏仁核过表达Twinfilin1能显著抑制条件性吗啡戒断引起的突触F-actin的含量增加,Arc向突触转运和AMPA受体内吞。大鼠双侧杏仁核过表达Twinfilin1也能显著抑制条件性吗啡戒断负性情绪记忆形成。我们的研究工作进一步发现条件性吗啡戒断引起杏仁核miR101a含量显著上升。通过细胞转染手段将成熟的miR101a片段miR101a mimics过膜转入神经元中能显著降低Twinfilin1的表达量。表明miR101a能特异性识别Twinfilin 1 mRNA并且在转录后水平干扰Twinfilin1的表达。大鼠双侧杏仁核核团注射miR101a特异抑制剂LNA-anti-miR101a抑制miR101a表达能逆转条件性吗啡戒断引起的杏仁核中Twinfilin1的表达减少,F-actin含量增加,负性情绪记忆形成 (论文已投稿)。
4、表观遗传机制调控腹内侧前额皮层(vmPFC)脑源性神经生长因子(BDNF)表达参与条件性吗啡戒断引起的负性情绪记忆的消退学习。
研究工作发现消退训练促进BDNF外显子Ⅰ启动子部位与cAMP反应元件结合蛋白(CREB)及组蛋白H3乙酰化结合增加;显著增加vmPFC中BDNF转录与表达。组蛋白乙酰化转移酶抑制剂促进BDNF基因转录,而细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂抑制BDNF基因转录。vmPFC给予TrkB受体抑制剂K252a或BDNF清除剂TrkB-FC抑制吗啡戒断引起的负性情绪记忆的消退。vmPF给予NMDA受体部分激动剂D-环丝氨酸(D-cycloserine)可促进负性情绪记忆的消退以及增加ERK和CREB激活;然而,vmPFC给予NMDA受体抑制剂AP5显著抑制负性情绪记忆的消退以及减少ERK和CREB的激活。这些结果表明NMDA受体介导ERK/CREB信号通路激活,通过促进组蛋白乙酰化调控BDNF基因转录参与条件性吗啡戒断引起的负性情绪记忆消退学习。该研究结果发表在神经科学杂志上 (J Neurosci 32:13763-13775,2012)。
5、vmPFC 中BDNF表达增加通过调节的前额叶皮层神经元突触结构重塑参与条件性吗啡戒断引起的负性情绪记忆的消退。
我们的研究工作发现吗啡戒断负性情绪记忆消退训练引起vmPFC中GABAA受体内吞。vmPFC给予Lenti-sh-Arc抑制Arc表达能显著减少消退训练引起的GABAA受体内吞和削弱吗啡戒断负性情绪记忆的消退。我们的研究工作还发现消退训练激活Rac-Pak信号通路引起的vmPFC神经元突触结构重塑(增加F-actin含量)。vmPFC给予Rac1抑制剂或Lenti-sh-Rac1减少Rac1表达均能抑制消退引起的GABAA受体内吞和阻断负性情绪记忆的消退。反之,用Cre病毒持续地激活vmPFCRac1可以促进GABAA受体内吞和增强负性情绪记忆的消退。我们的研究工作进一步发现消退训练引起的BDNF表达增加是引起突触架构重塑,Arc向突触转运,GABAA受体内吞和负性情绪记忆的消退的原因。vmPFC给予BDNF清除剂TrkB-FC阻断BDNF信号可以抑制消退训练引起的上述作用。研究工作深入揭示了表观遗传机制调控vmPFC中BDNF表达参与条件性吗啡戒断引起的性情绪记忆的消退学习的分子机制(待发表资料)。

二、发现阿片类物质引起海马突触可塑性和脑认知功能改变新机制。
神经元突触可塑性变化可能是产生持久药物成瘾病理性记忆的物质基础。海马是一个与大脑记忆功能密切相关的脑区。阿片类物质引起的海马神经元突触可塑性改变可能在药物成瘾记忆形成方面发挥重要的作用。但阿片类物质引起海马神经元突触可塑性改变的机制仍有待进一步阐明。我们的研究工作发现慢性给予小鼠吗啡可通过增加海马细胞外腺苷浓度,激活腺苷A1受体改变海马CA1区突触可塑性(LTP)和认知功能。研究工作进一步发现细胞外腺苷浓度增加是由于腺苷转运体功能降低所引起。慢性吗啡处理可通过PKC依赖和不依赖两种机制削弱转运体功能。PKCα/β活性下降与停药后短期出现的转运体功能降低有关。研究工作还发现改变海马CA1区突触可塑性是由慢性吗啡处理本身所引起,而与撤药出现的戒断反应无关。研究工作为了解阿片类物质引起脑认知功能障碍的机制提供了新的认识,对阐明阿片类物质依赖的机制有一定意义。该研究结果发表在神经科学杂志上(J Neurosci 30:5058-5070,2010)。


承担科研项目情况:

1.973,阿片类物质精神依赖的神经生物学机制,课题负责人,2009-2013
2.国家自然科学基金基金重点项目,杏仁核突触结构重排调节阿片类药物负性情绪记忆形成的分子机理研究,课题负责人,2012-2016
3.国家自然科学基金基金重大研究计划(培育)项目,杏仁核和腹内侧前额皮层染色质组白乙酰化修饰在吗啡戒断引起的负性情感消退学习中的作用研究,课题负责人,2013-2015
4.973,遗忘的功能和机制研究,研究骨干,2013-2017
5.院内重要方向性项目,伏隔核和海马Na+,K-ATP酶活性降低在阿片类药物引起突触可塑性、动机和认知行为改变中的作用及其酶活性降低机理研究,课题负责人,2009-2010
6.上海市重点项目,海马突触骨架重塑及PICK蛋白表达钎调控吗啡戒断负性记忆形成的分子机制研究,课题负责人,2013-2016


社会任职:

现兼任中国神经精神药理专业委员会常务委员、中国生化和分子药理专业委员会常务委员,河南省天然药物与免疫工程重点实验室学术委员会委员。上海市神经药理学专业委员会主任委员、上海市生理学会常务理事、上海市药理学会理事、上海市第二届禁毒专家委员会委员。浙江大学兼职教授,中国药科大学兼职博士生导师。中国药理学报、药学学报 (英文版)、中国药学(英文版)、中国药理学通报、神经药理学报,中国药物依赖性杂志编委。


获奖及荣誉:

2004年,中国科学院“百人计划”、国家杰出青年科学基金
2007年,“上海领军人才”
2011年,药明康德生命化学奖三等奖


代表论著:

1. Sun JF, Wang YH, Chai JR, Li FY, Hang A, Lu G, Tao YM, Cheng Y, Chi ZQ, Neumeyer JL, Zhang A, Liu JG, Wang YJ (2014) Pharmacological characterization and therapeutic potential for the treatment of opioid abuse with ATPM-ET, an N-ethyl substituted aminothiazolomorphinan with κ agonist and μ agonist/antagonist activity. Eur J Pharmacol. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.06.045. [Epub ahead of print].

2. Wang WS, Chen ZG, Liu WT, Chi ZQ, He L, Liu JG (2014) Dorsal hippocampal NMDA receptor blockade impairs extinction of naloxone-precipitated conditioned place aversion in acute morphine-treated rats by suppressing ERK and CREB phosphorylation in the basolateral amygdala. Br J Pharmacol. doi: 10.1111/bph.12671. [Epub ahead of print]

3. Li M, Liu WJ, Lu B, Wang YH, Liu JG* (2013) Differential expression of Arc in the mesocorticolimbic system is involved in drug and natural rewarding behavior in rats. Acta Pharmacol Sin 34:1013-1024.

4. Kang S, Ling QL, Liu WT, Lu B, Liu Y, He L, Liu JG* (2013) Down-regulation of dorsal striatal RhoA activity and impairment of working memory in middle-aged rats. Neurobiol Learn Mem103:3-10.

5. Wang J, Wang YH, Hou YY, Xi T, Liu Y, Liu JG* (2013) The small GTPase RhoA, but not Rac1, is essential for conditioned aversive memory formation through regulation of actin rearrangements in rat dorsal hippocampus. Acta Pharmacol Sin 34:811-818.

6. Liu Y, Zhou QX, Hou YY, Lu B, Yu C, Chen J, Ling QL, Cao J, Chi ZQ, Xu L*, Liu JG* (2012) Actin polymerization-dependent increase in synaptic Arc/Arg3.1 expression in the amygdala is crucial for the expression of aversive memory associated with drug withdrawal. J Neurosci 32: 12005-12017.

7. Wang WS, Kang S, Liu WT, Li M, Liu Y, Yu C, Chen J, Zhi-Qiang Ch ZQ, He L, and Jing-Gen Liu JG* (2012) Extinction of aversive memories associated with morphine withdrawal requires ERK-mediated epigenetic regulation of brain-derived neurotrophic factor transcription in the rat ventromedial prefrontal cortex. J Neurosci 32: 13763-13775.

8. Lu G, Zhou QX, Kang S, Li QL, Zhao LC, Chen JD, Sun JF, Cao J, Wang YJ, Chen J, Chen XY, Zhong DF, Chi ZQ, Xu L*, Liu JG* (2010) Chronic morphine treatment impaired hippocampal LTP and spatial memory via accumulation of extracellular adenosine acting on adenosine A1 receptors. J Neurosci 30: 5058-5070.

9. Xu C, Hong MH, Zhang LS, Hou YY, Wang FF, Chen YJ, Xu XJ, Chen J, Xie X, Ma L, Chi ZQ, Liu JG* (2010) Serine 363 Residue of δ-Opioid Receptor is Crucial for Adopting Distinct Pathways to Activate ERK1/2. J Cell Sci 123: 4259-4270.

10. Sun JF, Wang YH, Li FY, Lu G, Tao YM, Cheng Y, Chen J, Xu XJ, Chi ZQ, John L Neumeyer JL, Zhang A, Liu JG* (2010) Effects of ATPM-ET, a novel κ agonist with partial μ activity on morphine physical dependence and expression of morphine sensitization. Acta Pharmacol Sin 31:1547-1552.

11. Lu B, Li M, Hou YY, Chen J, Chi ZQ, Liu JG* (2010) Initial experience of heroin use under a two-chained operant schedule influences drug-seeking behavior after one month of abstinence. Acta Pharmacol Sinica 31: 387-392-1391.

12. Wang YH, Sun JF, Tao YM, Chi ZQ, Liu JG* (2010) The role of kappa-opioid receptor activation in mediating antinociception and addiction. Acta Pharmacol Sin 31:1065-1070.

13. Wang YH, Sun JF, Tao YM, Xu XJ, Chi ZQ, Liu JG, * (2010) Paradoxical relationship between RAVE (relative activity versus endocytosis) values of several opioid receptor agonists and their liability to cause dependence. Acta Pharmacol Sinica 31: 1065-1070.

14. Cheng Y, Tao YM, Sun JF, Wang YH, Xu XJ, Chen J, Chi ZQ, Jing-gen Liu JG* (2010) Adenosine A1 receptor agonist CHA induced phosphorylation of delta opioid receptor and desensitization of its signaling. Acta Pharmacol Sinica 31:784-790.

15. Hou YY, Lu B, Li M, Liu Y, Chen J, Chi ZQ, and Liu JG* (2009) Involvement of actin rearrangements within the amygdala and the dorsal hippocampus in aversive memories of drug withdrawal in acute morphine dependent rats. J Neurosci 29: 12244-12254.

16. Hong MH, Xu C, Wang YJ, Ji JL, Tao YM, Xu XJ, Chen J, Xie X, Zhi-Qiang Chi ZQ, Liu JG* (2009) Role of Src in Ligand-specific Regulation of δ-opioid Receptor Desensitization and Internalization. J Neurochem 108: 102-114.

17. Wang YJ, Tao YM, Xu XJ, Chen J, Cao YL, Chi ZQ, Liu JG* (2009) Pharmacological Characterization of ATPM-AZ, a Novel Mixed κ Agonist and μ Agonist/Antagonist That Attenuates Morphine Antinociceptive Tolerance and Heroin Self-Administration Behavior. J Pharmacol Exp Ther 329: 306-313.

18. Lin X, Wang YJ, Huo YY, Li Q, Chi ZQ, Liu JG* (2009) Morphine promotes SH-SY5Y cell apoptosis through c-Jun N-terminal kinase-mediated activation of mitochondria-dependent apoptosis pathway. FEBS J 276: 2022-2036.

19. Li F, Gao L, Yin C, Chen J, Chi ZQ, Liu JG, Xie X,, Zhang A (2009) Synthesis and opioid receptor activity of indolopropellanes. Bioorg Med Chem Lett 19: 4603-4606.

20. Li W, Tao YM, Ang Y, Xu XJ Chen J, Wang XH, Chao B, Sheng W, Chi ZQ, Qiu ZB*, Liu JG* (2010) Unexpected potent and highly selective μ-opioid agonists discovered by substituting an omitted region of 4, 5-epoxymorphinanes. Bioorg Med Chem Lett 20: 418-421.

21. Li F, Yin C, Chen J, Liu JG, Xie X, Zhang A (2009) Synthesis and SAR study of opioid receptor ligands: mono- and bis-Indolomorphinans. Chem Biol Drug Des 74: 335–342.

22. Li M, Hou YY, Lu B, Chen J, Chi ZQ, Liu JG* (2009) Neural synaptic plasticity marker-Arc expression pattern in different brain regions induced by conditioned drug withdrawal from acute morphine dependent rats. Acta Pharmacol Sinica 30: 282-290.

23. Hou YY, Liu Y, Kang S, Yu C, Chi ZQ, Liu JG* (2009) Glutamate receptors within the dorsal hippocampus mediate the acquisition, but not the expression, of conditioned place aversion induce induced by acute morphine withdrawal. Acta Pharmacol Sinica 30: 1385-1391.

24. Li F, Yin C, Chen J, Liu JG*, Xie X*, Zhang A* (2009) [6,7]-Heterocycle-Fused 14-Hydroxymorphinan derivatives: design, synthesis, and opioid receptor activity ChemMedChem 4:2103-2110.