王丽蕊

发布者:基础医学发布时间:2017-09-14浏览次数:11

王丽蕊,博士,教授,博士生导师。20116月毕业于中国科学院上海药物研究所,获药理学博士学位。20117月至20122月在上海药明康德新药研发公司任高级研究员。20123月至20168月在美国加州大学圣地亚哥分校医学院从事博士后研究。期间,在揭示酒精性肝病的发病机理方面取得了开创性成果,首次发现肠道抗菌肽 Reg3b 和 Reg3g 抑制酒精性肝病的发展,指出了肠粘膜的细菌转移在酒精性肝病发病中的重要作用,提示了基于抗菌肽 Reg3b 和 Reg3b 的药理学策略在酒精性肝病新药研发中潜在的重大应用价值。20166月入选“江苏省特聘教授”,9月加入中国药科大学。近年来,已在包括Cell Host & MicrobeHepatologyJournal of HepatologyFASEB JAm J Physiol Gastrointest Liver PhysiolPLoS ONE等国际著名期刊上发表论文9篇。为二十多个国际生物医学及药理学期刊(包括Pharmacological ResearchLiver international, Molecular Carcinogenesis, Digestive Diseases and Sciences, Journal of Gastroenterology and Hepatology, Gut Pathogen,  European Journal of Pharmacology, The American Journal of Chinese Medicine, International Immunopharmacology,  Cellular Immunology, Apoptosis等)特邀审稿人。自2013年起连续3年应邀在美国肝病年会作口头报告,尤其是2014 年,应邀在美国肝病年会主会场作口头报告,这对报告者是极大的荣誉和认可。现为美国胃肠病协会会员及美国肝病协会会员。

  



研究目标

揭示各种慢性肝病,包括酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化(Liver fibrosis)、肝硬化(Liver Cirrhosis)、肝癌(HCC)的发病机理并寻找相应的治疗策略



研究内容

围绕“肠-肝轴”进行研究,探索肠道微生物组、微生物代谢组及对应的宿主肠道免疫环境的改变对宿主肝脏疾病的发生及发展的影响

基于发病机理找寻慢性肝病新型治疗策略及药物作用靶点

构建合适的化合物筛选平台进行化合物的筛选、鉴定及评价

获得抑制慢性肝病发生和发展的小分子及大分子药物



发表文章

1.Wang L, FoutsDE, Stärkel P, Hartmann P, Chen P, Llorente C, DePew J, Moncera K, Ho SB, Brenner DA, HooperLV, Schnabl B.Intestinal REG3 lectins protect mice from alcohol-induced steatohepatitis by reducing mucosa-associated microbiota and preventing bacterial translocation.Cell Host & Microbe 2016 Feb 10;19(2):227-39. PMID: 26867181(IF= 12.328)1.pdf

  

  

该论文发表后不但在国际同行间引起了较大反响,也吸引了包括美、英、德等国新闻媒体的广泛兴趣。(一)Cell Host & Microbe杂志专门邀请了美国Brown UniversityShipra Vaishnava教授为该论文撰写评论文章并将其作为同期刊第一篇评论发表,同时 Cell Host & Microbe杂志又专门为该论文撰写了新闻媒体报道;(二)该论文引起了Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 主编 Katrina Ray 的关注。 KatrinaRay 亲自撰写评论文章评价该项工作在揭示酒精性肝病发病机理及相应的治疗策略中的突出贡献并将其作为亮点文章推荐给国际同行; () 来自世界各地的新闻媒体包括美国国家电视台NBC7、著名新闻期刊《 The Economist》、 ScienceDaily、德国广播中心等多个大众媒体采访了王丽蕊博士及其导师并报道了这一新研究成果。(四)该项研究也引起了美国著名肝病药物研发公司 Galectin Therapeutics 的 CEO Peter Traber 和 Conatus Pharmaceuticals 的 CEO Steven Mento的高度评价与合作兴趣。


2.
Wang L, Hartmann P, Haimerl M, Bathena S., Sjöwall C, Almer S, Alnouti Y, Hofmann A, and Schnabl B. Nod2 deficiency protects mice from cholestatic liver disease by increasing renal excretion of bile acids.Journal of Hepatology. 2014 Jun;60(6):1259-67. PMID: 24560660 (IF=11.336)2.pdf

Nod2蛋白是位于细胞内的重要免疫受体,它能够被细菌的胞壁酰二肽(MDP)激活并诱导细胞因子 IL-1的分泌。IL-1能够减少胆汁酸转运蛋白 MRP2 和 MRP4 的表达。在胆汁淤积性肝病发生时,Nod2在肾脏的激活促进了细胞因子 IL-1的分泌,极大地抑制了肾小管上皮细胞中胆汁酸转运蛋白MRP2 MRP4 的表达,而 Nod2的缺失所引起的 IL-1分泌的减少能够促进 MRP2 和 MRP4 的表达并极其显著地增加胆汁酸在尿中的分泌,减少了胆汁酸在血液及肝脏中的含量从而明显地保护了小鼠的胆汁淤积性肝病。直接给予胆管结扎的小鼠 IL-1的受体 IL-1R 的拮抗剂 Anakinra 有效地在小鼠中减弱了胆汁淤积引起的肝损伤和肝纤维化。 Anakinra(商品名 Kineret)是已经上市的治疗类风湿性关节炎的药物,这项研究消除了人们对在类风湿性关节炎兼胆汁淤积性肝病患者中使用Anakinra 的顾虑并首次提出了 Anakinra 在胆汁淤积性肝病治疗方面的应用价值。王丽蕊博士因此项研究被邀请在 2013 年度的美国肝病年会胆汁淤积性肝病分会场作口头报告!


3.Mazagova M*, Wang L*, Anfora AT, Wissmueller M, Lesley SA, Miyamoto Y, Eckmann L, Dhungana S, Pathmasiri W, Sumner S, Westwater C, Brenner DA, Schnabl B. Commensal microbiota is hepatoprotective and prevents liver fibrosis in mice.FASEB J. 2015 Mar;29(3):1043-55. *Contributed equally to this work. PMID: 25466902 (IF= 5.043)3.pdf

肠道微生物领域是当前生命科学及医药学最热门的领域之一。无菌小鼠模型是研究肠道微生物功能的重要工具,该项研究利用无菌小鼠模型揭示了肠道微生物在四氯化碳及硫代乙酰胺诱导的肝纤维化中的保护性作用,首次提出可通过增加肠道的保护性细菌及其代谢产物来抑制肝纤维化的概念。该文章的发表得到了国际同行的肯定并成为生物医学领域国际知名专家 Ralf Weiskirchen 在 Faculty of1000 中的推荐文章。 Ralf Weiskirchen 对该项工作的评价是 “ Good for Teaching, Interesting Hypothesis, New Finding, Novel Drug Target”。王丽蕊博士应邀在 2014 年度的美国肝病年会主会场作口头报告!这是从 3000 多份递交的摘要中选出来的 30 份摘要之一,代表本年度最出色的研究! 美国肝病年会( AASLD)是这样介绍主会场报告的: “ Acceptance to present in this general form to more than 4,000 attendees is one of the highest honors an abstract presenter can receive”


4.Wang L, Wang X, Chen J, Yang Z, Yu L, Hu L, and Shen X. Activation of Protein Serine/Threonine Phosphatase PP2Cα Efficiently Prevents Liver Fibrosis.PLoS ONE, 2010, 5(12): e14230. PMID:21151953 (IF=4.358)4.pdf

TGF-Smad3通路是促进肝纤维化的重要信号通路,抑制该通路的活性能够显著地阻断肝纤维化的发生。丝苏氨酸磷酸酶 PP2C能够去磷酸化入核的 p-Smad3 从而抑制 TGF-Smad3 通路的活性。王丽蕊博士构建了筛选 PP2C激动剂的体外筛选平台,并在大规模的化合物筛选中得到了 PP2C小分子激动剂 NPLC0393,该化合物在在细胞水平及四氯化碳和胆管结扎诱导的肝纤维化小鼠模型上均体现了较好的抗纤维化的效果。该项研究首次提示了绞股蓝在肝脏保护作用的分子机制,并为NPLC0393 作为抗肝纤维化药物的候选化合物进行临床前研究奠定了基础。该项成果已申请中国专利。


5.Wang L, Llorente C, Hartmann P, Yang A, Chen P, Schnabl B. Methods to determine intestinal permeability and bacterial translocation during liver disease.J Immunol Methods. 2015 Jun;421:44-53. PMID: 25595554(IF= 1.82)5.pdf

该综述应杂志邀请撰写,详细介绍了肝病发生时研究肠道通透性增加及细菌转移的各种方法与手段。


6.Hartmann P, Seebauer CT, Mazagova M, Horvath A, Wang L, Llorente C, Varki NM, Brandl K, Ho SB, Schnabl B. Deficiency of intestinal mucin-2 protects mice from diet-induced fatty liver disease and obesity.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016 Mar 1;310(5):G310-22. PMID: 26702135 (IF=3.798)6.pdf


7.Inamine T, Yang AM, Wang L, Lee KC, Llorente C, Schnabl B. Immunoglobulin A deficiency does not affect development of alcoholic steatohepatitis in mice.Alcohol Clin Exp Res. 2016 Sep. Accepted (IF=2.8)


8.Hartmann P, Chen P, Wang HJ, Wang L, McCole DF, Brandl K, Stärkel P, Belzer C, Hellerbrand C, Tsukamoto H, Ho SB, Schnabl B. Deficiency of intestinal mucin-2 ameliorates experimental alcoholic liver disease in mice.Hepatology. 2013 Jul;58(1):108-19. PMID:23408358 (IF=11.055)8.pdf


9.Han C, Wang L, Yu K, Chen L, Hu L, Chen K, Jiang H, Shen X. Biochemical characterization and inhibitor discovery of shikimate dehydrogenase from Helicobacter pylori.FEBS J. 2006 Oct; 273(20):4682-92. PMID:16972983 (IF=4.001)9.pdf

  


评论及媒体报道

1.Alcohol Lowers Your (Intestinal) Inhibitions. Cell Host & Microbe 19, February 10, 2016. PreviewsReg3 paper editorial.pdf

  

2.Mucosal microbes exacerbate experimental alcoholic steatohepatitis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology | Published online 17 Feb 2016.Nature reviews.pdf

  

3.Alcohol and liver disease study. NBC7 news.

  TVEyes Media Monitoring Suite - [Transcript].mp4

4.Bugs in the system | The Economist. Feb 13th 2016.Bugs in the system _ The Economist.pdf

  

5.Alcohol also damages the liver by allowing bacteria to infiltrate. ScienceDaily. February 10, 2016.ScienceDaily.pdf

  

   美国肝病年会口头报告

  

      2013 64届美国肝病年会口头报告,华盛顿特区

      Nod2 deficiency protects mice from cholestatic liver disease by increasing renal excretion of bile acids2013 AASLD.pdf

  

      201465届美国肝病年会主会场口头报告,波士顿

      Commensal microbiota is hepatoprotective and suppresses liver fibrosis in mice2014 AASLD.pdf

  

      2015 66届美国肝病年会口头报告,旧金山

      Antimicrobial proteins Reg3b and Reg3g protect mice from alcoholic liver disease by preventing bacterial translocation
     
2015 AASLD.pdf


  

   潜在的与公司合作项目

   肝脏方面

1)我们长期致力于各种慢性肝病,包括酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等发病机理及治疗策略的研究,在抗肝病新药靶点发现、药物筛选平台的建立、药物筛选及鉴定等方面积累了较深的理论基础及实践经验。

2)提供临床前小鼠肝脏疾病模型,包括酒精性肝病鼠模型(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型 (NASH) 、四氯化碳诱导的急性肝损伤和慢性肝纤维化小鼠模型、胆管结扎诱导的胆汁淤积性肝病小鼠模型(BDL)以及饮食和化学物质诱导的肝癌模型(HCC)以及药物在小鼠模型水平的活性鉴定及评价。

3)提供肝脏各种类型的原代细胞,包括原代肝实质细胞(Hepatocytes)、肝星状细胞(HSCs)、肝巨噬细胞(Kupffer cells)的分离及细胞水平的药物活性评价。



   肠道方面

      1)我们提取小鼠粪便及盲肠中细菌基因组DNA

      2)分离小鼠肠腔、肠粘膜层及肠上皮细胞层并提取各部分细菌基因组DNA

      3)分离小鼠肠上皮细胞层及Lamina Propria层。

      4)小鼠Intestinal Organoids的培养及药物处理。

      5)荧光原位杂交(FISH)检测肠道细菌在肠粘膜及上皮细胞层的分布与转移。



   联系方式

  王丽蕊,博士,教授,江苏省南京市童家巷24号中国药科大学新科研大楼1108室,210009

  电话:13805142576;邮箱:wanglirui@cpu.edu.cn