王丽蕊

发布者:基础医学发布时间:2017-09-14浏览次数:1786


王丽蕊,教授,博士生导师。2011年获中科院上海药物研究所药理学博士学位,同年7月加入上海药明康德新药研发有限公司任高级研究员,20123月前往美国加州大学圣地亚哥分校医学院进行博士后研究,2016入选“江苏省特聘教授”加入中国药科大学基础医学与临床药学学院。2017年入选江苏省“六大高峰人才计划、江苏省双创团队核心成员。已在Cell Host & Microbe、PNAS、Hepatology、Journal of HepatologyJournal of Clinical Investigation、Nature Communications等国际著名期刊上发表论文20余篇,其中发表在Cell Host & Microbe上的论文成为Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology的亮点文章,并受到世界主流新闻媒体,包括美国国家电视台NBC7、新闻期刊The Economist、Science Daily、德国广播中心等的采访及报道,现为多个国际生物医学及药理学期刊特邀审稿人。研究获中国药科大学双一流创新团队项目(CPU2018GF10,CPU2018GY31),江苏省特聘教授和江苏省双创团队资金、国家自然科学基金青年项目(81700748),科技部国家重点研发计划(2018YFC1704905)的资助。


研究目标

揭示酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝纤维化(Liver fibrosis)等慢性非传染性肝病发病机理并探索相应的治疗策略


研究内容

围绕“肠-肝轴”进行研究,探索肠道微生物组、微生物代谢组及对应的宿主肠道免疫环境的改变对宿主肝脏疾病的发生及发展的影响

慢性非传染性肝病(ALD、NAFLD、liver fibrosis)靶标鉴定及创新药物发现


发表文章   

2016年之前发表文章

Wang L, FoutsDE, Stärkel P, Hartmann P, Chen P, Llorente C, DePew J, Moncera K, Ho SB, Brenner DA, HooperLV, Schnabl B.Intestinal REG3 lectins protect mice from alcohol-induced steatohepatitis by reducing mucosa-associated microbiota and preventing bacterial translocation. Cell Host & Microbe 2016 Feb 10;19(2):227-39. PMID: 26867181(IF= 17.872)

                                                                                                                                

肠道抗菌肽Reg3bReg3g是一类比较新颖的抗菌肽,在肠道的天然免疫中起着重要的作用。我们首次发现酒精的长期摄入降低了肠道抗菌肽Reg3bReg3g的表达,易于肠粘膜细菌向肝脏的转移而加重酒精诱导的肝损伤及脂肪性肝炎。在肠上皮细胞中过表达抗菌肽Reg3g则能够逆转这一系列的恶性效应。相关研究于20162月发表在微生物领域权威期刊Cell Host & MicrobeIF: 14.95)上并成为30天内的“Most read”论文;该论文引起Nature Reviews Gastroenterology &Hepatology 主编 Katrina Ray 的关注,她将该项工作作为亮点文章推荐给国际同行时写道“New insights into the gut-liver axis in the context of alcoholic liver disease (ALD) have been revealed in an experimental study published in Cell Host & Microbe”。世界主流新闻媒体,包括美国国家电视台NBC7、新闻期刊The EconomistScience Daily、德国广播中心等采访了王丽蕊及其导师,报道了该重要研究成果;美国著名肝病药物研发公司Galectin Therapeutics CEO Peter Traber Conatus Pharmaceuticals CEO Steven Mento高度评价该工作,并表达合作意愿。因该研究被邀请在2015年度的美国肝病年会酒精性肝病分会场作口头报告!该项研究在2016年欧洲肝病年会上也作为口头报告与国际同行分享!


Wang L, Hartmann P, Haimerl M, Bathena S., Sjöwall C, Almer S, Alnouti Y, Hofmann A, and Schnabl B. Nod2 deficiency protects mice from cholestatic liver disease by increasing renal excretion of bile acids. Journal of Hepatology. 2014 Jun;60(6):1259-67. PMID: 24560660 (IF=14.911)


在胆汁淤积性肝病发生时,Nod2在肾脏的激活促进了细胞因子IL-1b的分泌,极大地抑制了肾小管上皮细胞中胆汁酸转运蛋白MRP2MRP4的表达,而Nod2的缺失所引起的IL-1b分泌的减少能够促进MRP2MRP4的表达并极其显著地增加胆汁酸在尿中的分泌,减少了胆汁酸在血液及肝脏中的含量从而明显地保护了小鼠的胆汁淤积性肝病。我们首次发现直接给予胆管结扎的小鼠IL-1b的受体IL-1R的拮抗剂Anakinra有效地在小鼠中减弱了胆汁淤积引起的肝损伤和肝纤维化。Anakinra(商品名Kineret)是已经上市的治疗类风湿性关节炎的药物,这项研究首次揭示了Anakinra在胆汁淤积性肝病治疗方面的潜在应用价值。相关研究内容于2014年发表于肝病领域权威期刊Journal of Hepatology (IF: 12.49)2013年度的美国肝病年会胆汁淤积性肝病分会场口头报告展示!


Mazagova M*, Wang L*, Anfora AT, Wissmueller M, Lesley SA, Miyamoto Y, Eckmann L, Dhungana S, Pathmasiri W, Sumner S, Westwater C, Brenner DA, Schnabl B. Commensal microbiota is hepatoprotective and prevents liver fibrosis in mice. FASEB J. 2015 Mar;29(3):1043-55. *Contributed equally to this work. PMID: 25466902 (IF= 5.498)


无菌小鼠模型是研究肠道微生物功能的重要工具,申请人利用无菌小鼠模型揭示了肠道微生物在四氯化碳及硫代乙酰胺诱导的肝纤维化中的保护性作用,首次提出可通过增加肠道的保护性细菌及其代谢产物来抑制肝纤维化的概念,相关研究于2015年发表在FASEB JournalIF: 5.498)上,发表后即成为Faculty of 1000中的推荐文章。生物医学领域国际知名专家Ralf Weiskirchen对该项工作的评价是 “Good for Teaching, Interesting Hypothesis, New Finding, Novel Drug Target”。因此被邀请在2014年度的美国肝病年会主会场作口头报告!这是从3000多份递交的摘要中选出来的30份摘要之一,代表本年度最出色的研究! 美国肝病年会(AASLD)是这样介绍主会场报告的: “Acceptance to present in this general form to more than 4,000 attendees is one of the highest honors an abstract presenter can receive”


Wang L, Wang X, Chen J, Yang Z, Yu L, Hu L, and Shen X. Activation of Protein Serine/Threonine Phosphatase PP2Cα Efficiently Prevents Liver Fibrosis. PLoS ONE, 2010, 5(12): e14230. PMID:21151953 (IF=4.358)


TGFb-Smad3通路是促进肝纤维化的重要信号通路,抑制该通路的活性能够显著地阻断肝纤维化的发生。丝苏氨酸磷酸酶 PP2Ca 能够去磷酸化入核的 p-Smad3 从而抑制 TGFb-Smad3通路的活性。构建了筛选 PP2Ca激动剂的体外筛选平台,并在大规模的化合物筛选中得到了PP2Ca小分子激动剂 NPLC0393,该化合物在在细胞水平及四氯化碳和胆管结扎诱导的肝纤维化小鼠模型上均体现了较好的抗纤维化的效果。该项研究首次提示了绞股蓝在肝脏保护作用的分子机制,并为NPLC0393 作为抗肝纤维化药物的候选化合物进行临床前研究奠定了基础。


Wang L, Llorente C, Hartmann P, Yang A, Chen P, Schnabl B. Methods to determine intestinal permeability and bacterial translocation during liver disease.J Immunol Methods. 2015 Jun;421:44-53. PMID: 25595554(IF= 1.82)


该综述应杂志邀请撰写,详细介绍了肝病发生时研究肠道通透性增加及细菌转移的各种方法与手段。


 Hartmann P, Seebauer CT, Mazagova M, Horvath A, Wang L, Llorente C, Varki NM, Brandl K, Ho SB, Schnabl B. Deficiency of intestinal mucin-2 protects mice from diet-induced fatty liver disease and obesity.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2016 Mar 1;310(5):G310-22. PMID: 26702135 (IF=3.798)


Inamine T, Yang AM, Wang L, Lee KC, Llorente C, Schnabl B. Immunoglobulin A deficiency does not affect development of alcoholic steatohepatitis in mice.Alcohol Clin Exp Res. 2016 (IF=2.8)


 Hartmann P, Chen P, Wang HJ, Wang L, McCole DF, Brandl K, Stärkel P, Belzer C, Hellerbrand C, Tsukamoto H, Ho SB, Schnabl B. Deficiency of intestinal mucin-2 ameliorates experimental alcoholic liver disease in mice.Hepatology. 2013 Jul;58(1):108-19. PMID:23408358 (IF=14.079)


 Han C, Wang L, Yu K, Chen L, Hu L, Chen K, Jiang H, Shen X. Biochemical characterization and inhibitor discovery of shikimate dehydrogenase from Helicobacter pylori.FEBS J. 2006 Oct; 273(20):4682-92. PMID:16972983 (IF=4.001)


2017年发表文章

 Yang AM, Inamine T, Hochrath K, Chen P, Wang L, Llorente C, Bluemel S, Hartmann P, Xu J, Koyama Y, Kisseleva T, Torralba   MG, Moncera K, Beeri K, Chen CS, Freese K, Hellerbrand C, Lee SM, Hoffman HM, Mehal WZ, Garcia-Tsao G, Mutlu EA, Keshavarzian A, Brown GD, Ho SB, Bataller R, Stärkel P, Fouts DE, Schnabl B. Intestinal fungi contribute to development of alcoholic liver disease. J Clin Invest. 2017 Jun 30;127(7):2829-2841. (IF= 13.251)


Hartmann P, Hochrath K, Horvath A, Chen P, Seebauer CT, Llorente C, Wang L, Alnouti Y, Fouts DE, Stärkel P, Loomba R, Coulter S, Liddle C, Yu RT, Ling L, Rossi SJ, DePaoli AM, Downes M, Evans RM, Brenner DA, Schnabl B. Modulation of the intestinal bile acid-FXR-FGF15 axis improves alcoholic liver disease in mice. Hepatology. 2017 Nov 21. (IF= 14.079)

Llorente C, Jepsen P, Inamine T, Wang L, Bluemel S, Wang HJ, Loomba R, Bajaj JS, Schubert ML, Sikaroodi M, Gillevet PM, Xu J, Kisseleva T, Ho SB, DePew J, Du X, Sørensen HT, Vilstrup H, Nelson KE, Brenner DA, Fouts DE, Schnabl B.  Gastric acid suppression promotes alcoholic liver disease by inducing overgrowth of intestinal Enterococcus.  Nat Commun. 2017 Oct 16;8(1):837. (IF= 12.353)


2018发表文章

   Sena Bluemel, Lirui Wang, Cameron Martino, Suhan Lee, Yanhan Wang, Brandon Williams, Angela Horvath, Vanessa  Stadlbauer, Karsten Zengler, Bernd Schnabl. The Role of Intestinal C‐type Regenerating Islet Derived‐3 Lectins for Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatol Commun. 2018 Apr; 2(4): 393–406. Published online 2018 Feb 28. doi: 10.1002/hep4.1165


2019发表文章

     Wang L, Mazagova M, Pan C, Yang S, Brandl K, Liu J, Reilly SM, Wang Y, Miao Z, Loomba R, Lu N, Guo Q, Liu J, Yu RT, Downes M, Evans RM, Brenner DA, Saltiel AR, Beutler B, Schnabl B.YIPF6 controls sorting of FGF21 into COPII vesiclesand promotes obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 23;116(30):15184-15193. (IF=9.58)

     Qian M, Lyu Q, Liu Y, Hu H, Wang S, Pan C, Duan X, Gao Y, Qi LW, Liu W, Wang L.Chitosan oligosaccharide ameliorates nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in diet-induced obese mice. Marine Drugs. 2019 Jul 2;17(7). (IF=3.744)

      Bluemel S, Wang L, Kuelbs C, Moncera K, Torralba M, Singh H, Fouts DE, Schnabl B. Intestinal and hepatic microbiota changes  associated with chronic ethanol administration in mice. Gut Microbes. 2019 Apr 14:1-11. (IF=7.823)

      Zhang, Yuan, Rongrong Huang, Mengjing Cheng, Lirui Wang, Jie Chao, Junxu Li, Peng Zheng, Peng Xie, Zhijun Zhang, Honghong Yao. Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2. Microbiome. 2019 Aug 22;7(1):116. (IF=10.465)

赵丹阳,段徐彬,王丽蕊*.肝肠相照:酒精肝与肠道微生态紊乱,《科学》, 2019,71(01):31-35+4  应邀综述。



2020年发表文章


Qian M#; Hu H#; Yao Y#; Zhao D; Wang S; Pan C; Duan X; Gao Y; Liu J; Zhang Y; Yang S; Qi LW; Wang L*; Coordinated changes of gut microbiome and lipidome differentiates nonalcoholic steatohepatitis (NASH) from isolated steatosis. Liver International, 2020, 40: 622-637.


Gao YS#; Qian MY#; Wei QQ#; Duan XB; Wang SL; Hu HY; Liu J; Pan CY; Zhang SQ; Qi LW; Zhou JP; Zhang HB*; Wang LR*; WZ66, a novel acetyl-CoA carboxylase inhibitor, alleviates nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in mice.Acta Pharmacologica Sinica (APS), 2020, 41(3): 336-347.  封面文章


文章受到的评论及媒体报道

  1.  Alcohol Lowers Your (Intestinal) Inhibitions. Cell Host & Microbe 19, February 10, 2016. Previews

  2.  Mucosal microbes exacerbate experimental alcoholic steatohepatitis. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology | Published online 17 Feb 2016.

  3.  Alcohol and liver disease study. NBC7 news.

  4.  Bugs in the system | The Economist. Feb 13th 2016.

  5.  Alcohol also damages the liver by allowing bacteria to infiltrate. ScienceDaily. February 10, 2016.


美国肝病年会口头报告


 2013 64届美国肝病年会口头报告,华盛顿特区

 Nod2 deficiency protects mice from cholestatic liver disease by increasing renal excretion of bile acids

 2014 65届美国肝病年会主会场口头报告,波士顿

 Commensal microbiota is hepatoprotective and suppresses liver fibrosis in mice

 2015 66届美国肝病年会口头报告,旧金山

 Antimicrobial proteins Reg3b and Reg3g protect mice from alcoholic liver disease by preventing bacterial translocation

 201869届美国肝病年会口头报告,旧金山,获 International travel award 资助!

 YIPF6 promotes diet-induced obesity and hepatic steatohepatitis by decreasing FGF21 secretion


美国DDW会议海报展示


Minyi Qian, Haiyang Hu, Shilei Wang, Chuyue Pan, Xubin Duan, Yingsheng Gao, Lianwen Qi, Lirui Wang. Coordinated changes of gut microbiome and lipidome differentiates nonalcoholic steatohepatitis (NASH) from isolated steatosis. Gastroenterology, 2019;156(6):S-1260. (IF=19.233)


潜在的与公司合作项目

肝脏方面

  1. 我们长期致力于酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化等发病机理及治疗策略的研究,在新药靶点发现、药物筛选平台的建立、动物水平药物活性评价等方面积累了较深的理论基础及实践经验。

  2. 提供临床前小鼠肝脏疾病模型,包括酒精性肝病小鼠模型、非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型、四氯化碳诱导的急性肝损伤和慢性肝纤维化小鼠模型、胆管结扎诱导的胆汁淤积性肝病小鼠模型以及饮食和化学物质诱导的肝癌模型,以及药物在小鼠模型中的活性鉴定及评价。

  3. 提供肝脏原代细胞,包括原代肝实质细胞、肝星状细胞、肝巨噬细胞的分离及细胞水平的药物活性评价。


肠道方面

  1. 我们提取小鼠粪便及盲肠中细菌基因组DNA

  2. 分离小鼠肠腔、肠粘膜层及肠上皮细胞层并提取各层细菌基因组DNA

  3. 分离小鼠肠上皮细胞层及Lamina Propria层。

  4. 小鼠Intestinal Organoids的培养及药物处理。

  5. 荧光原位杂交(FISH)检测肠道细菌在肠粘膜及上皮细胞层的分布与转移。

  6. 提供药物对小鼠肠道菌群数量、种类及活性评价。


联系方式

王丽蕊,博士,教授,江苏省南京市江宁区龙眠大道639号医学实验楼202室,211198

手机:18005149688;邮箱:wanglirui@cpu.edu.cn