2025年12月2日，我校于烨/郭常润团队与上海药物所柳红教授、复旦大学服部素之教授合作在Nature Communications发表了题为《Understanding interspecies drug response variations between human and rodent P2X7 receptors》的研究论文。发现了P2X7调控跨物种药理学差异的结构基础，并设计了规避这种差异的人源化转基因动物，用于预测靶向该受体的药效和副作用，从而实现更精准高效的药物发现。我校基础医学与临床药学学院郭常润副教授、复旦大学博士生盛丹琪、上海药物所博士生李纪元和中国药科大学硕士生李天天为共同第一作者；我校于烨教授、上海药物所柳红教授和复旦大学服部素之教授为共同通讯作者；中国药科大学为第一通讯单位。
P2X 受体家族是药物开发的热门靶点，其中 P2X7 受体调控多种生理与病理过程，这也使得P2X7成为该家族中进入临床试验的亚型中数量最多的一个。但人类与模式动物之间P2rx7基因的差异导致配体对不同物种P2X7受体的调控存在巨大差异，这不仅对P2X7化合物的理性设计构成了巨大挑战，也增加了靶向该受体候选药物从临床前研究向临床转化的难度。该研究以PSFL1191和JNJ-54175446为探针，阐明了配体与PCP的具体结合机制。发现了PCP位点存在种属差异性的关键因子。基于这些见解，开发了P2rx7A312V/A312V小鼠，在保持P2X7特征和基本生理功能基础上，能准确反映存在种属差异性的P2X7抑制剂的体内活性，而这些化合物的活性在野生型小鼠上无法被有效评估。为存在种属差异性P2X7抑制剂的有效性和安全性评价提供了新方法（图1）。
图1：人类与啮齿动物之间P2X7受体抑制剂存在物种差异性的机制及解决方案
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65847-0
（供稿单位：基础医学与临床药学学院；撰写人：仲忆雯）