近日，国际权威期刊Molecular Cancer（IF：27.401）在线发表了中国药科大学基础医学与临床药学学院丁选胜教授团队的最新研究成果“Cholesterol promotes EGFR-TKIs resistance in NSCLC by inducing EGFR/Src/Erk/SP1 signaling-mediated ERRα re-expression”。丁选胜教授和广州医科大学张建业教授为本文通讯作者，课题组成员潘珍珍、王凯和王喜鸟为本文的共同第一作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85%。表皮生长因子受体（EGFR）是我国NSCLC患者最常见的驱动基因，以EGFR为靶点研发的药物成为临床治疗NSCLC的重要手段，并呈现出很好的疗效。然而，患者逐渐产生的获得性耐药限制了表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的临床应用。因此，如何应对耐药性的发生发展已成为EGFR-TKIs用于晚期NSCLC治疗的关键性挑战，对耐药机制的深入研究有可能发现新的生物标志物和药物治疗的靶点，进而推进新药研发和制定联合治疗策略。
胆固醇与EGFR-TKIs耐药的相关性一直是本课题组的重点研究方向，在前期的研究中发现对吉非替尼耐药的NSCLC细胞具有胞内总胆固醇水平升高的特点。然而研究还未系统揭示胆固醇增多的现象是否普遍存在于吉非替尼和奥希替尼耐药的NSCLC中，并且胆固醇水平升高促进EGFR-TKIs获得性耐药的机制也尚不明确。因此，课题组围绕上述关键问题继续展开研究。
研究结果发现，胆固醇水平升高的现象普遍存在于吉非替尼和奥希替尼耐药细胞中，并且升高的胆固醇在脂质筏累积，能够通过激活EGFR/ Src/Erk信号轴介导转录因子SP1发生核转位，SP1直接与雌激素相关受体α（ERRα）启动子结合，使其在EGFR-TKIs存在的情况下发生转录，促进EGFR-TKIs获得性耐药。该研究结果表明胆固醇/EGFR/Src/Erk/SP1轴介导的ERRα表达促进了EGFR-TKIs耐药癌细胞的存活。此外，该研究还证明了降低胆固醇和下调 ERRα 具有作为 NSCLC 的有效辅助治疗的潜力。
文章链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01547-3。
图1 胆固醇促进EGFR-TKIs耐药分子机制
（供稿单位：基础医学与临床药学学院，撰写人：何聿娴）