江苏省中小企业新药产业公共技术服务平台201210月被江苏省经济和信息化委员会和江苏省教育厅批准为省级高校中小企业公共技术服务平台。服务宗旨:本平台的建立依托中国药科大学药学一级国家重点学科的强大技术支撑,凭借产学研结合现有优势,以及现有的新药创制与产业化的研究技术基础,整合中国药科大学药学院各学科的研究力量和优势,为江苏的医药企业服务服务范围:①加速对科技成果的工程化,促进高校与其他科技机构、企业的结合,使高校成为新药研发的主导;②提高现有科技成果的成熟性、配套性和工程化水平,为企业规模化生产提供成套的研究成果;③加速高新科技向传统产业的渗透,带动一批制药企业的发展;④大力开展国家创新药物的研究,为重大疾病的防治提供有效低毒的可选药物。

一、技术平台基本情况

平台名称:中小企业新医药产业公共技术服务平台

建设地点:南京市童家巷24号中国药科大学新科研大楼

承建和运作主体:中国药科大学基础医学与临床药学学院

平台负责人:郭青龙

二、技术平台服务宗旨

 充分利用和发挥中国药科大学药学院现有的科技资源,通过整合提升,进一步为江苏省乃至全国中小制药企业提供创新药物研发设计、成药性评价(主要包括药物的质量控制研究、有效性及安全性研究),创新成果的转化推广等技术服务。最终把平台建成为全国中小型制药企业合作研发的重要基地、成果转化的重要载体及中小制药企业高技术人才培养的摇篮。


三、服务产业、企业情况

1、现有科技基础条件

1)基础设施雄厚

中小企业新医药产业公共技术服务平台旨在依托中国药科大学基础医学学院,整合国家重点实验室、药化、药剂、药分药理等本校优势学科,将产学研有机的结合,建立创新药物研发、生产及服务的研究中心,以加速对科技成果进行工程化,促进高校与其他科研机构、企业结合,使高校成为新药研发的主导;提高现有科技成果的成熟性、配套性和工程化水平,为企业规模生成提供成套的工程研究成果;加速高新技术向传统产业渗透,带动一批制药企业的发展,形成具有区域科技优势和较强市场竞争实力的科研生产联合体。

中小企业新医药产业公共技术服务平台可以提供创新药物研发的各种公用实验平台,包括国家药学一级重点学科,江苏省肿瘤发生与干预重点实验室,科技部药物代谢动力学重点实验室、江苏省肿瘤药效学评价中心等多个中心实验室和国家科技部肿瘤药效学平台,其中江苏省肿瘤发生与干预重点实验室面积超过1500平方米,配备一系列与药物代谢及动力学研究有关的功能实验室,拥有包括LC-MS/MSLC-MSHPLCGC等大型仪器设备在内的固定资产5000多万元。

中小企业新医药产业公共技术服务平台具有完备的蛋白质克隆、表达和研究的各种仪器,拥有标准万极细胞室和标准的SPF级实验动物房;新近购进的LI-COR公司的Oddessy仪器,可高灵敏度进行Western BlotIn-cell Western Blot;多功能连续光谱酶标仪可有效进行多种蛋白和酶活性检测,同时配备荧光显微镜、流式细胞仪、德国Eppendorf公司产的Mastercycler96PCR扩增仪、GeneGenius型全自动凝胶成像分析系统等;拥有成熟的siRNA和转染技术,具备cDNA微阵列和蛋白质组学研究的方法。

 创新药物合成合成实验室有较强的有机合成和新药设计研究的力量,实验室条件齐备。本学科已购置的大型计算机工作站,购买了Accelrys公司进行药效团构建等分子模拟计算的软件,购买了Insight IISybyl计算平台中进行同源模建、分子对接、定量构效关系等计算的模块,为计算机辅助药物设计提供了强有力的手段和基础。具有药物合成所需的全部设备,具有化合物研究所需的各类仪器和设备,如:化合物合成所需的高压微波合成仪、氢化反应所需的高压和常压氢化反应设备;化合物结构测试所需的傅里叶变换红外光谱仪、GC-MS(气质联用仪)、300MHz NMR仪、圆二色光谱仪;化合物分离和纯度测定所需的HPLC仪器等。

2)服务队伍健齐全

 中国药科大学现有药物化学、药剂学、药理学、药物分析、制药工程五大学科,其中药物化学和药剂学学科为国家重点学科,药理学为国家重点学科培育点。重点学科的建设是学校211”工程建设的重要内容,也是学校和药学院谋求跨越式发展的重要支撑,同时也为丰富教学内涵,培养高素质、高水平的一流药学人才提供了保障。    


2、已为企业开展服务的内容

1)创新药物的制剂、质控、有效性及安全性评价

江苏省新药创制和产业化技术服务示范平台把大力开展对外技术服务作为其首要任务,自平台建立以来,我们已为国内外众多新药研究机构及企业进行了创新新药的合成工艺研究、中药的提取工艺研究、制剂工艺研究、质量控制研究、药效学及安全性评价等研究,为众多企业提供了技术服务及技术咨询工作,切实帮助和协助企业解决了科研和生产中遇到的技术难题,受到了广大制药企业的一致好评。近两年已经为南京星火科技开发中心、上海医药工业研究院、南京圣和药业有限公司、南京艾德凯腾生物医药有限责任公司、江苏四环生物股份有限公司、苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司、永信药品工业(昆山)有限公司、黑龙江江世药业公司、扬子江药业南京海陵药业有限公司、海南凯健制药有限公司、南京正大天晴制药有限公司、无锡信达胶脂材料有限公司、云南海柯生物开发有限公司、南京正大天晴制药有限公司、福州长富星新药开发有限公司、苏州第四制药厂有限公司、芜湖中加生物制药股份有限公司、福建广生堂药业有限公司、江苏金丝利药业有限公司、苏州东瑞制药有限公司、亚宝药业集团股份有限公司、吉林派高生物制药有限公司150多个国内外中小企业提供了创新药物的制剂、质控、有效性及安全性评价。

2)技术培训(技术和人才)

 本平台为苏州致君万庆药业有限公司、福建金山生物制药股份有限公司、中国人民解放军第四军医大学第一附属医院药物临床试验机构、北京中联立鼎医药科技有限公司北京阳光诺和药物研究有限公司、常州金远药业制造有限公司、常州佳尔科药业集团有限公司、上海深久医药生物技术有限公司、南京佳核鑫医药科技有限公司、海南中和药业有限公司、南京健锐医药科技有限公司等中小企业提供了药物分析、药物制剂、药物代谢动力学和药理学等学科的相关药物研发的技术和人才的培训工作。每年技术服务的项目约20余项,培训技术人员约60余人。

3)新产品的研发

 在提供公共技术服务的同时,本平台也致力于具有自主知识产权的创新药物的研发。目前我们已研发了一批具有国家自主知识产权的国家1类创新药物。在国家科技部十一五创新药物重大科技专项的申请中,我们有8个一类新药成果获得临床前新药研究立项,总经费约4000万元,21个项目获得候选药物立项,总经费约5250万元。现正在获得临床研究批件的国家一类中药一个,申报临床研究的国家一类新药2个,在临床前研究的国家一类新药3个,使我们的自主创新能力有了大大的提高,取得了明显的社会效益和经济效益。

国家一类抗肿瘤新药注射用汉黄芩素:汉黄芩素是中药黄芩的有效单体,文献资料显示汉黄芩素有显著的抗肿瘤作用,为开发汉黄芩素作为抗肿瘤新药提供了理论依据。由于汉黄芩素在中药黄芩中的含量较低,我们利用先进的合成技术,完成了其全合成工艺。目前作为具有独立自主知识产权(已获得5项国家发明专利)的抗肿瘤1类化药新药,已经上报国家药品食品监督管理局申请临床研究批件。

 药效学研究结果表明:汉黄芩素对人胃癌细胞株MGC-803BGC-823SGC-7901,人肝癌细胞株SMMC-7721,人乳腺癌细胞株MCF-7,人白血病细胞株U937的体外生长具有显著的抑制作用。汉黄芩素对人胃癌BGC-823MGC-803SGC-7901裸小鼠移植瘤有显著的生长抑制作用。研究中又发现汉黄芩素的抗癌作用与一般的化疗药有所区别,能选择性的杀伤肿瘤细胞,而对正常细胞影响较小、同时,对试验动物造血系统及免疫器官影响较小,这一特点与目前临床上毒副作用较大的化疗药物有明显区别,是目前肿瘤化疗药物所不具备的。试验结果显示,汉黄芩素有较强的抗肿瘤活性及较高的选择性。

 作用的机制研究表明:汉黄芩素可使bax基因和蛋白水平表达上调,使bcl-2基因和蛋白水平表达下调,从而诱导肿瘤细胞凋亡(已发表相关SCI论文2篇);汉黄芩素能够减少由VEGF诱导的HUVECs(人脐静脉内皮细胞)迁移和小管形成的能力,并可通过VEGF信号通路发挥作用,抑制肿瘤新生血管生成(已发表相关SCI论文1篇);汉黄芩素通过上调分化相关蛋白磷脂酰爬行酶PLSCR1的表达,诱导肿瘤细胞分化(已发表相关SCI论文2篇)。为临床的合理用药提供了充分的理论依据。

 安全性评价的试验结果表明:长期毒性试验结果显示,SD大鼠连续三个月分别尾静脉注射给予注射用汉黄芩素,安全(无毒)剂量为30mg/(kg.d)。相当于人拟用剂量(人临床应用剂量为每次50mg)的36倍。Beagle犬连续三个月分别经静脉滴注给予注射用汉黄芩素安全(无毒)剂量为15mg/(kg.d)。相当于人拟用剂量的18倍;生殖和遗传毒性试验结果表明,无生殖和遗传毒性。结果显示,汉黄芩素具有较高的安全性。

 制剂及质量控制研究结果表明:制剂处方简单、易行,较利于工业化生产。质控方法简便、快速,精密度高,重现性好,原料和制剂的质量均易于控制。结果表明注射用汉黄芩素质量稳定、可控。

 综上所述,本品质量稳定可控,在体内外具有较强的抗肿瘤活性,其抗肿瘤作用的机制明确,特别是在有效剂量范围内对正常细胞及组织无明显杀伤和损害作用,具有一定的选择性。有望成为一种有安全、有效、特异性强的抗肿瘤新药,为目前癌症临床治疗的提供了一条新的途径。

国家抗病毒1类新药黄芩素片:黄芩素是中药黄芩中分离提取的有效单体,其含量大于95%,是我们组研究开发的中药一类抗呼吸道病毒新药,已获得国家专利(名称:黄芩素的提取工艺、药用组合物及制剂制备工艺;专利号:ZL 2003 1 0110338.4)。已获得国家SFDA的临床研究评价。在我们的研究中发现,中药黄芩的有效成分黄芩素对甲型流感病毒、乙型副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒3型等呼吸道感染常见病原菌有较好的抑制作用。与一般的抗病毒药有所区别,在有效剂量范围内显示较低的毒性。

 黄芩为唇形科植物,早在《本草纲目》、《神农本草经》等古文献记载:其性寒、味苦,具有清热燥湿、泻火解毒、止血等功效。现代医学研究表明,黄芩具有多种药理作用,其主要作用是抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化、清除自由基、抗肿瘤等,并对免疫、心脑血管、消化、神经等系统均有保护作用。文献报道,黄芩煎剂具有很强的抗病毒作用,体外抗病毒试验显示出明显的抑制流感病毒、呼吸道合胞病毒、单纯胞疹病毒I型的作用,对腺病毒3型、麻疹病毒和柯萨奇病毒B3也有一定的抑制作用。体内抗病毒试验可有效抑制流感病毒所致的小鼠病毒性肺炎。

 本课题组对黄芩素的研究已有多年的工作积累,我们采用了先进的工艺方法进行了黄芩素的提取分离纯化,获得纯度较高的黄芩素。我们系统地对黄芩素的提取工艺、质控、药效学、药理学和毒性及药代动力学进行了研究。目前已经拿到黄芩素临床研究批件,并且转让给石家庄药业集团,转让经费2400万元。该产品拟研究开发具有自主知识产权的国家一类抗呼吸道病毒新药,为患者提供可选择的药物,具有潜在的市场份额和经济、社会效益。

国家抗肿瘤1类新药注射用千层纸素:千层纸素是中药黄芩(千层纸素在黄芩中的含量1-2%)中提取的有效单体,其纯度大于95%,我们首次报道了其在抗肿瘤方面的作用(已发表SCI论文5篇)。

实验研究结果表明:千层纸素具有较强的抗肿瘤活性。在体外,千层纸素对人肝癌HepG2、人宫颈癌HeLa、人结肠癌sw1116、人慢性髓细胞性白血病K562、人非小细胞肺癌H1299、人乳腺癌MDA-MB-435及人卵巢癌sk-ov-3细胞株的生长具有显著的抑制作用;千层纸素对小鼠移植瘤肝癌实体型(Heps)、艾氏癌实体型( EC )及肉瘤180S180)的肿瘤生长具有明显的抑制作用,同时,千层纸素iv给药对人胃癌BGC-823MGC-803和人肝癌HepG2及人宫颈癌HeLa裸小鼠移植瘤有显著的生长抑制作用。研究结果表明其作用机制可能与其诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成及抑制肿瘤细胞转移有关。另外,研究还发现千层纸素的抗肿瘤作用与一般的化疗抗癌药有所区别,能选择性的杀死癌细胞,而对正常的造血系统没有影响,这是目前任何肿瘤化疗药物所不具备的。我们的课题组从中药黄芩中分离提取得到了千层纸素的有效单体,并已申请其在中药抗肿瘤方面的专利(千层纸素在制药中的应用,专利申请号:200810020355.1)。目前,我们已经完成千层纸素的提取工艺研究、结构鉴定、制剂的制备工艺研究、初步质量标准研究、药效学及初步作用机理研究、急性毒性、一般药理研究等工作,下一步将重点完成千层纸素的中试放大、质量标准及稳定性、长期毒性、药代动力学评价等研究。综上所述,千层纸素在体内外具有较强的抗肿瘤活性,其抗肿瘤作用的机制明确,特别是在有效剂量范围内对正常细胞及组织无明显杀伤和损害作用,具有一定的选择性。有望成为一种有安全、有效、特异性强的抗肿瘤新药。一旦进入市场,将会产生巨大的社会效益和经济效益。

4)新产品的转让

为了让研发的新药早日上市造福广大的患者,我们联合高校和药品企业的优势,将药物临床研究批件转让给药品生产企业,以促进药物生产销售过程。目前我们新产品转让的企业主要有合肥合源医药股份有限公司、石家庄药业集团和三九医药股份有限公司等企业。国家1类抗肿瘤新药注射用汉黄芩素成功转让给合肥合源医药股份有限公司转让经费700万元人民币。黄芩素片转让给石家庄药业集团,转让经费2400万元,为学校首创。这些新药的上市将为广大患者提供可选择的药物,具有潜在的市场份额和经济、社会效益。


3、服务的成效

    中小企业新医药产业公共技术服务平台把大力开展对外技术服务作为其首要任务,我们已为国内外众多新药研究机构及企业进行了创新新药的合成工艺研究、中药的提取工艺研究、制剂工艺研究、质量控制研究、药效学及安全性评价等研究,为众多企业提供了技术服务及技术咨询工作,切实帮助和协助企业解决了科研和生产中遇到的技术难题,受到了广大制药企业的一致好评。

 目前我们已为江苏恒瑞医药、江苏先声药物研究所、江苏豪森医药有限公司、江苏天际药业有限公司、江苏康缘药业有限公司、金陵药业、江苏正大天晴药业股份公司、江苏济川制药有限公司、苏州万庆药业有限公司、南京泽康科技开发公司、南京亚天药物研究公司、苏州医药集团有限公司苏州第一制药厂、南京长澳医药科技公司、江苏天际药业公司等企业进行了新药的临床前研究的服务及技术咨询服务。截止201110月,签订了200多份对外技术服务合同,主要承担各类药品、技术的开发研究工作,合同总金额3500多万元,到账经费2300多万元。


四、技术平台的主要功能

1为中小型制药企业的创新药物研发提供技术评价平台

 江苏省新药创制和产业化技术服务示范平台把大力开展对外技术服务作为其首要任务,自平台建立以来,我们已为国内外众多新药研究机构及企业进行了创新新药的合成工艺研究、中药的提取工艺研究、制剂工艺研究、质量控制研究、药效学及安全性评价等研究,为众多企业提供了技术服务及技术咨询工作,切实帮助和协助企业解决了科研和生产中遇到的技术难题。

2为中小企型制药企业提供技术培训和人才培养

 本平台将为江苏省乃至全国中小型制药企业进行有关创新药物研发的合成、提取工艺、制剂工艺、质控、有效性及安全性的等关键技术培训使企业能够有效的掌握并灵活运用这些技术,为中小企业的发展提供更大的帮助。并为江苏省乃至全国中小型制药企业进行各层次人才的培养,使中国药科大学药学院成为全国制药行业药学人才培养的摇篮。

3、基于企业与高校的合作,加速高校科技成果的转化

 中小企业新医药产业公共技术服务平台旨在依托中国药科大学药学院,整合药化、药剂、药分和药理等本校优势学科,将产学研有机的结合,建立创新药物研发、生产的工程研究中心,以加速对科技成果进行工程化,促进高校与其他科研机构、企业结合,使高校成为新药研发的主导;提高现有科技成果的成熟性、配套性和工程化水平,为企业规模生成提供成套的工程研究成果;加速高新技术向传统产业渗透,带动一批制药企业的发展,形成具有区域科技优势和较强市场竞争实力的科研生产联合体。

4为加强省内外新药创制机构之间的紧密联系提供桥梁

 我们在完善现有平台的相关软件及硬件设施的基础上,加强与省内外新药创制机构的紧密联系:以江苏省新药创制和产业化技术服务示范平台为基础与江苏恒瑞医药集团联合2008年刚刚国家科技部“十一五”创新药物重大专项的企业孵化器创新药物研究研究平台(资助经费6000万元人民币);以江苏省新药创制和产业化技术服务示范平台为基础,我们联合南京医科大学、南京大学2008年获得了科技部重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设----防治神经退行性疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤新药的临床前药效学评价技术平台,获得了全国8大药效平台名列第一的好成绩(资助经费1500万元人民币)。中国药科大学也以江苏省新药创制和产业化技术服务示范平台为支撑条件之一获得了科技部重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设---综合性新药研究开发技术大平台(资助经费12000万元人民币)。.

 通过以上国家级平台的建设将会使江苏省新药创制和产业化技术服务示范平台便的更加强大,以便于更好的服务于企业,服务于社会。新药创制与产业化技术服务示范平台,将构筑高校及科研院所与企业联系的桥梁,实现科研优势及科研成果的转化,并为企业提供技术支持和人才培养,必将极大的促进我省制药企业的快速发展。



五、技术平台的运作方式

 本平台机构独立设置,经济上实行独立核算。实行校长领导下的中心主任负责制,给中心主任以充分的自主权,以保证其相对的独立性。平台中心主任、副主任和秘书由学校任命。同时成立专家(技术)委员会,负责论证平台的建设规划和实施方案,主要研究方向等。学校在人员编制、技术职称、奖金待遇上给予倾斜政策。实行企业财务制度,独立经济核算,以收抵支。其组织结构如下图所示:


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六、平台增强服务功能的重点建设项目


【总体思路】

 充分利用中小企业新医药产业公共技术服务平台的各种优势科技资源,在建好药物设计与合成实验与服务中心、药物制剂实验与服务中心、药物质量控制实验与服务中心及药物安全性和有效性评价实验与服务中心的基础上,重点建设具有特色的重大疾病药物评价与服务平台-恶性肿瘤治疗药物临床前药效学评价技术服务平台的建立,进一步为江苏省乃至全国中小制药企业提供创新抗肿瘤药物研发设计、成药性评价(主要包括药物的质量控制研究、有效性及安全性研究),创新成果的转化推广等技术服务。最终把恶性肿瘤治疗药物临床前药效学评价技术服务平台建成为全国中小型制药企业抗肿瘤药物合作研发的重要基地、成果转化的重要载体及中小制药企业高技术人才培养的摇篮。

 恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的重大疾病,目前缺乏理想的临床治疗药物。自主开发选择性高、毒副作用低的防治新药迫在眉睫。建立与国际接轨、能精确反映药物疗效的新型药效学实验模型和药效学评价技术平台,通过评价候选药物是否“有效”,决定着新药创制的进程与转归。建立高效、系统的新药临床前药效学评价技术平台,势必加速我国研发自主创新药物的进程,促进医药产业的发展。

十二五”期间,我们将重点建设肿瘤药效学评价平台,为全国的中小企业的抗肿瘤候选药物进行全面的评价,促进抗肿瘤药物的研发,以造福广大肿瘤患者。


【建设目标】

 完善并建立新型肿瘤治疗药物临床前药效学评价技术平台和基于阻断“炎-癌转化”的新型肿瘤预防药物临床前药效学评价技术平台:为江苏省乃至全国中小制药企业提供抗肿瘤候选化合物;进行候选药物的成药性评价(主要包括药物的质量控制研究、有效性及安全性研究)及关键技术服务和人才培养;抗肿瘤药物的成果转化、推广等服务。