近日，我院吴照球团队在Science Advances上发表题为“A potent CBP/p300-Snail interaction inhibitor suppresses tumor growth and metastasis in wild-type p53-expressing cancer”的合作研究论文（全文链接https://advances.sciencemag.org/content/6/17/eaaw8500）。李红枚（2017年进站博士后）、毕嫣然（2019届硕士）、李阳（2018级硕士）为共同第一作者，陆涛教授、吴照球教授为共同通讯作者。基临院院长郭青龙教授、理学院陈亚东教授、江苏省妇幼保健院院长王水教授、乳腺肿瘤科主任医师谢晖教授对该工作亦有重要贡献。
团队前期研究表明，上皮-间质转化（EMT）相关转录因子Snail在多种恶性肿瘤组织中异常高表达，其表达水平与携带野生型p53病人的肿瘤进程和不良预后正相关；敲除Snail基因通过上调野生型p53信号通路抑制肿瘤发生、发展及转移。传统上，Snail被认为是“不可药性”靶点，而直接靶向Snail蛋白小分子抑制剂迄今未见任何报道。基于此，团队开展了基于Snail 晶体结构的化合物设计、合成和筛选工作，并最终获得候选化合物CYD19。研究发现，CYD19与Snail 蛋白进化上保守的174 位精氨酸高效结合，在几十纳摩水平即可显著抑制多个肿瘤细胞系Snail 蛋白表达，其机制是化合物与Snail 蛋白结合后干扰乙酰转移酶CBP/p300与Snail 结合，导致后者失去乙酰化保护而被泛素化降解。进一步的研究发现，CYD19通过抑制Snail┨p53信号轴而遏制肿瘤细胞体内外生长、通过抑制Snail介导的EMT 进程而遏制细胞侵袭及远处转移（见下图）。CYD19作为全新结构CBP/p300-Snail 蛋白互作抑制剂，是首个报道的直接靶向Snail 蛋白小分子候选化合物。该首创（first-in-class）化合物的发现更正了传统上认为Snail 是“不可成药”的靶点的认识，将为转移性肿瘤（特别是表达野生型p53 肿瘤）治疗提供新选择，具有重要的基础和社会意义。
该项工作受到了国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金“杰出青年”项目、江苏省“双创”计划创新团队与创新个人项目、学校“双一流”创新高峰团队项目、国重实验室自主创新项目等的资助。
（供稿单位：基础医学与临床药学院，撰写人：何聿娴，审稿人：吴旻玥）